구조 기반 단백질 설계를 통해 새로운 결합체 생성이 가속화되었지만, 큰 도메인 또는 여러 도메인에 걸쳐 있는 인터페이스는 높은 계산 비용과 표적 크기 증가에 따른 성공률 감소로 인해 여전히 어려운 과제로 남아있다. 본 연구에서는 단백질 폴딩 신경망(PFNN)이 "local-first" 방식으로 작동하여 지역 상호 작용을 우선시하고 전체적인 폴딩 가능성에 대한 민감도가 제한적이라는 가설을 세웠다. 이 가설에 따라, 결합 부위를 둘러싼 불연속적인 표면 잔기만을 유지하는 에피토프 전용 전략을 제안한다. 이 접근 방식은 완전한 도메인 워크플로우에 비해 in silico 성공률을 최대 80%까지 향상시키고 성공적인 디자인당 평균 시간을 최대 40배까지 단축시켜 ClpP 및 ALS3과 같은 이전에 다루기 어려웠던 표적에 대한 결합체 설계를 가능하게 했다. 또한, 지역적 최소값을 극복하기 위한 몬테카를로 기반 진화 단계와 서열 패턴을 개선하기 위한 위치 특정 편향 역 폴딩 단계를 포함하는 맞춤형 파이프라인을 개발했다. 이러한 발전은 구조적으로 크고 접근이 어려웠던 표적에 대한 효율적인 결합체 설계에 대한 일반화 가능한 프레임워크를 확립했을 뿐만 아니라 PFNN 기반 설계의 지침 원칙으로서 "local-first" 가설을 뒷받침한다.
